La historia de Haiyore! Nyaruko-san gira en torno a Nyaruko, una deidad del caos sin forma de Cthulhu (Nyarlathotep) que puede adoptar la forma de una chica de pelo plateado aparentemente normal. Mahiro Yasaka es un chico normal que va al instituto. Sin embargo, una noche es perseguido repentinamente por extraterrestres hasta que Nyaruko finalmente lo rescata. Este incidente cambia bruscamente la vida de Mahiro, que ahora tiene que enfrentarse a extraños monstruos y otros peligros de la vida cotidiana con la malhumorada Nyaruko.