Stitch, alias «Experimento 626», vive en la Tierra con sus amigos Lilo, Nani y los alienígenas Jumba y Pleakley. Por culpa de una serie de problemas inesperados, los seres resultantes de los otros 625 experimentos van a parar a Hawai. El problema es que algunos de ellos son criaturas especialmente peligrosas. La misión de Gantu, que trabaja para el malvado doctor Jacques Von Hamsterviel, es encontrar a los 625 alienígenas, que el doctor quiere utilizar para llevar a cabo sus terroríficos planes.